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【科技日報】面對老年癡呆癥 制藥巨頭紛紛低頭認(rèn)輸
發(fā)布時間：
2018-02-13
科技日報記者 張佳星
轉(zhuǎn)載自《科技日報 》（ 2018年02月13日 8 版）
原文鏈接： http://digitalpaper.stdaily.com/http_www.kjrb.com/kjrb/html/2018-02/13/content_388581.htm?div=-1&from=singlemessage&isappinstalled=0
認(rèn)輸，按常理不是件值得張揚的事，制藥巨頭美國輝瑞公司這次卻認(rèn)輸?shù)么髲埰旃?mdash;—
近日，輝瑞通過華爾街日報等主要商業(yè)媒體宣布，將停止目前所有的阿爾茲海默癥（老年癡呆癥）和帕金森癥的新藥開發(fā)，暫時“罷手”。
這不是第一個認(rèn)輸?shù)闹扑幘揞^，去年2月，美國默克公司也退出了老年癡呆癥藥物的研發(fā)戰(zhàn)隊，原因是相關(guān)新藥的中期分析顯示“不可能有積極的臨床獲益”。
雪上加霜的是，就在1月25日出版的最新一期《新英格蘭雜志》上，美國禮來公司針對老年癡呆癥β淀粉樣蛋白的單抗新藥Solanezumab的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果正式發(fā)表，數(shù)據(jù)表明實驗組與安慰劑組沒有顯著差異。
通俗點說，這意味著，花了大量金錢、時間、人力物力開發(fā)出的藥品，吃它和吃糖豆一個效果。為什么在與老年癡呆癥的較量中，人類占不到半分先機？是老年癡呆癥沒治了嗎，還是大藥廠太遜？科技日報記者就此采訪了業(yè)內(nèi)專家，聽聽他們的看法。
三振出局，可能是研究方向問題
90億美元。這個龐大的數(shù)字，是禮來公司開發(fā)針對老年癡呆癥β淀粉樣蛋白的單抗新藥Solanezumab所花費的資金。禮來研究實驗室負(fù)責(zé)人此前在媒體采訪中公開表示，研發(fā)Solanezumab當(dāng)時大約已經(jīng)花了90億美元。至于究竟“燒”掉多少錢，并沒有具體數(shù)字。輝瑞放棄的理由同樣因為努力“昂貴又徒勞”。
巨額的投入、多年的努力，為什么技術(shù)領(lǐng)先的大藥廠會被“三振出局”？
“方向錯了，越努力越失敗”，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授楊茂君表示，新藥創(chuàng)制的思路可能是問題的關(guān)鍵。
失敗的藥物均是基于“β淀粉樣蛋白假說”設(shè)計的，希望通過外來干預(yù)的手段將β淀粉樣蛋白從病人的腦細(xì)胞中去除，進(jìn)而達(dá)到治療老年癡呆癥的效果。
然而，假說并沒有得到證實。目前能夠確定的是，β淀粉樣蛋白是檢測老年癡呆癥的一種生物標(biāo)記，患者的腦中會出現(xiàn)β淀粉樣蛋白。并不確定的是，老年癡呆癥患者的腦細(xì)胞中β淀粉樣蛋白的角色——是敵是友？
之前一直認(rèn)為這類蛋白是神經(jīng)毒性的、是有害的，即它們是導(dǎo)致老年癡呆癥發(fā)生的“罪魁禍?zhǔn)?rdquo;，因此去除它們就可能治愈疾病。但卻一直沒有直接證據(jù)能夠解析它們有害的機理，說明它們?nèi)绾纹茐牧松窠?jīng)細(xì)胞。
而斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一項研究卻表明，這類蛋白某些情形下對大腦是有益的。研究發(fā)現(xiàn)，一些蛋白形成的纖維能夠快速緩解小鼠的神經(jīng)退行性癥狀，文章發(fā)表在美國科學(xué)促進(jìn)會主辦的《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上。
人類至今仍沒有確鑿的證據(jù)用于判斷：究竟是β淀粉樣蛋白壞了事，還是細(xì)胞本身壞了事。而基于假說研制新藥，無異于“沙上建塔、頃刻倒壞”。
“老年癡呆癥是衰老的產(chǎn)物，基于這一點看，一旦老年癡呆癥進(jìn)入進(jìn)展期，β淀粉樣蛋白可能很難再用藥物清除或抑制”，楊茂君認(rèn)為，應(yīng)該從預(yù)防的角度考慮治療策略，而如果已經(jīng)有癥狀，藥物研制的出發(fā)點應(yīng)該是延緩。
Ⅲ期無效，或許是試驗設(shè)計問題
基于無從證明的假說，為什么大藥廠仍愿意投入重金？這些領(lǐng)軍的制藥巨頭，不可能不進(jìn)行衡量與評估。
“Ⅲ期證明無效，但Ⅱ期證明是有效的”，同濟大學(xué)教授左為解釋，同時意味著之前的動物實驗都有著可喜的結(jié)果。
雖然動物實驗?zāi)Ｐ褪侨藶樵O(shè)計的單一模型，只針對某一具體的路徑進(jìn)行試驗驗證，無法模擬人體內(nèi)復(fù)雜多變的環(huán)境，但可以證明的是，目前設(shè)計的藥物對清除β淀粉樣蛋白是有效的，并且能夠改善模型動物的認(rèn)知能力。
之前進(jìn)行的I期臨床試驗是通過隨機、雙盲、安慰劑對照的多劑量臨床試驗，直接對老年癡呆癥患者進(jìn)行藥物動力學(xué)和藥效學(xué)方面的評估，同時評估藥物的安全性和耐受性。此前，默沙東研發(fā)的β淀粉樣蛋白合成抑制劑，在I期臨床試驗宣布取得成功，也給老年癡呆癥治療帶來一針“興奮劑”。
也就是說，既往的多次試驗結(jié)果都是可喜的，大藥廠也從試驗數(shù)據(jù)和結(jié)果中得到了更多正向的激勵和信心。
“可能是Ⅲ期臨床試驗設(shè)計的問題，如果更精細(xì)地設(shè)計臨床方案，也可能扭轉(zhuǎn)這種結(jié)論。”左為認(rèn)為，這個藥可能是有前景的，目前下結(jié)論說大藥廠多年的努力徹底失敗也為時尚早。
“Ⅲ期臨床試驗非常復(fù)雜，例如如果動物實驗評估的終點指標(biāo)是認(rèn)知水平，那臨床試驗就必須精細(xì)化到某個特殊的水平，可能分為圖像認(rèn)知、語言認(rèn)知等，并且要在上百人中有極其顯著的差異性。”左為說，可能并不是藥物的問題，而是臨床試驗太復(fù)雜。
老問題還在，新思路正來
《柳葉刀》雜志曾經(jīng)刊登過一份報告表明，2010年中國有919萬老年癡呆癥患者，目前應(yīng)該已經(jīng)超過千萬。《世界老年癡呆癥2015報告》則指出，全球老年癡呆癥患者預(yù)計2030年將達(dá)到7470萬人。巨大的市場需求，對于制藥巨頭來說也是巨大的誘惑。在利益的驅(qū)動下，新藥研發(fā)停步不前應(yīng)該是不可能的，在宣布放棄的背后，極有可能是轉(zhuǎn)變思路，從其他的方向入手攻克。
隨著基礎(chǔ)研究探尋的持續(xù)進(jìn)展，人們對老年癡呆癥的認(rèn)識也在不斷刷新，盡管目前仍處于“盲人摸象”的階段，“其他的方向”也傳來不少可喜的進(jìn)展，其中不乏中國科學(xué)家的成績。
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授鐘毅表示，他們在遺忘的功能和機制的研究中發(fā)現(xiàn)了Rac1蛋白介導(dǎo)的遺忘“開關(guān)”。“老年癡呆癥患者是遺忘機制太活躍，這個名為‘Rac1’的調(diào)控旋鈕可以調(diào)節(jié)遺忘機制，通過將Rac1介導(dǎo)的遺忘開關(guān)作為靶點設(shè)計治療方案，或能找到治療該病的方法。”
鐘毅團隊在這方面已經(jīng)取得了進(jìn)展。“我們設(shè)計出了藥物，能夠抑制Rac1的活性，在果蠅和小鼠的實驗中，已經(jīng)證明可以減緩老年癡呆癥果蠅模型和小鼠模型的記憶丟失癥狀。”鐘毅說，爭取2—3年內(nèi)推動這類新藥到臨床實驗階段。
“線粒體呼吸鏈超級復(fù)合物結(jié)構(gòu)的解析，為攻克老年癡呆癥、帕金森癥等線粒體缺陷類疾病提供了重要的技術(shù)和理論支持，”楊茂君說，“老年癡呆癥的模型小鼠，就是通過抑制線粒體呼吸鏈中的復(fù)合物構(gòu)建的，也就是說當(dāng)這一復(fù)合物的功能被抑制的時候，小鼠表現(xiàn)出老年癡呆的癥狀。”
可見線粒體的缺陷與老年癡呆癥有密切的關(guān)系，而楊茂君團隊獲得了線粒體呼吸鏈中復(fù)合物人源蛋白的大量純化及高分辨率的結(jié)構(gòu)信息，弄清了原子級別的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能。“進(jìn)行相關(guān)藥物設(shè)計時，可以像根據(jù)鎖眼配鑰匙一樣，在軟件模型上進(jìn)行仿真設(shè)計，進(jìn)而獲得能夠改善老年癡呆癥癥狀的藥物。”楊茂君表示。
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